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一次性生物反应器的过去、现在和展望
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近年来,一次性技术因其污染风险少、清洁和验证成本低等特点在生物制药行业中得到了广泛应用。一次性技术不仅为生物制药企业带来创新设备,帮助制药企业大大缩短了建设和生产时间,更为其带来较大的灵活性。本文将围绕一次性生物反应器的过去、现在和未来展开讨论。
生物反应器的发展沿革 
随着细胞培养技术的发展和应用,大规模培养技术越来越受到重视,而该技术的最主要设备就是生物反应器(Bioreactor)。 
早期生物反应器的设计理念主要是建立在微生物发酵用搅拌式生物反应器基础上的。搅拌式生物反应器是开发较早,也是在研发和生产中应用最为广泛的一类生物反应器。到80年代以后,为克服搅拌式生物反应器对动物细胞产生的剪切力问题,许多低剪切力的生物反应器被设计出来,例如笼式搅拌生物反应器、固定床生物反应器、中空纤维生物反应器、流化床生物反应器、气升式生物反应器、波浪式生物反应器等。 
制药一次性使用系统可以溯源至20世纪40年代末,从那时起开始用PVC塑料袋替代玻璃瓶收集血浆,极大地提高了无菌性和安全性,且成本低廉。随后一次性塑料袋逐步用于药包材、以及培养液和缓冲液的储运等。在一次性生物反应器(Single-Use Bioreactor)方面,1999年波浪式一次性生物反应器诞生,2004年推出搅拌式一次性生物反应器,从2008年起相继出现10-15mL可放大微型一次性生物反应器,以及最大到2000L甚至4000L规模的各种体积一次性生物反应器,至此一次性生物反应器已经应用在生物制药行业从研发到生产的各个阶段。 
发展至今,一次性生物反应器结合连续培养工艺,已经成为生物制药工艺的发展方向之一。
一次性生物反应器的应用 
目前,一次性反应器已被成功的应用于哺乳动物细胞、昆虫细胞培养,以及微生物发酵,所涉及的药品类型有抗体、疫苗、重组蛋白、细胞治疗、重组血液制品等,所涉及应用阶段涵盖研发、临床和大规模商业化生产。据统计,全球有超过25000个波浪式一次性生物反应器工艺袋用于GMP条件下的种子扩增;有超过1500个单位使用一次性搅拌式生物反应器进行药品生产。 
一次性生物反应器拥有丰富的产品线和良好的放大性,不仅可以完成批次培养、补料分批(流加)培养、灌流培养,还可以利用微型反应器进行高通量筛选实验。 
一次性生物反应器的控制系统和过程分析技术(PAT)
生物反应器使用的控制系统主要是可编程逻辑控制器(PLC)、单片机和工程控制计算机。前两种因其成本较低、针对性较强而在一次性反应器中广泛使用。
一次性反应器,还可以连接其他过程分析设备,确保最终产品的质量,对培养工艺过程中的物料和工艺的关键属性进行检测以进行设计、分析和控制。
过程分析技术简称PAT(Process Analysis Technology)。FDA在2004年对过程分析技术发布的指导性文件中对PAT的定义为:以确保最终产品质量为目标,通过即时测量原料、过程中物料和工艺过程本身的关键质量和性能属性来实现设计、分析和控制生产步骤的系统。
PAT的目标是基于对工艺的理解,通过对生产过程中原料或半成品的关键工艺参数(Critical Process Parameters)的监测、分析和控制,优化参数,实现重复稳定的控制,从而保证能够持续稳定生产出质量如一的产品。
PAT系统主要由数据采集与监视控制系统SCADA(Supervisory Control And Data Acquisition)和分析方法软件如DOE、MVDA,以及在位和在线传感器组成,一些新的仪器如过程质谱、拉曼光谱、红外光谱、电容传感器等也被用在系统之中。
PAT系统应用于生物制药生产的整个过程,包括上游反应器细胞培养过程的生物分析参数在线监测分析,以及培养基开发和配方优化;也包括下游目标蛋白和核心缓冲液组分的在线监测、合理布置缓冲液配制和储存罐,等等。
常用的细胞培养在线分析设备能够检测细胞密度、细胞活力、细胞尺寸、葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、IgG、离子(钾、钠、钙、氨等)、尾气和渗透压等细胞培养过程中的部分甚至绝大部分参数。 
一次性生物反应器的优势
应该说制药一次性系统是伴随科技进步、新药研发加快、法规要求提高、以及商业模式发展而发生和发展的,一次性生物反应器的优势主要体现在以下几个方面。
(1)前期投入少,建设快,工艺灵活性高
与采用不锈钢生物反应器系统相比,采用一次性生物反应器系统工厂建设时间短,前期投入少,工艺灵活性高,满足了生物制药发展的节奏和需求。一方面药品研发周期长、投入高、成功率低的特点促使企业尽可能减少早期固定资产投资,一次性系统恰恰符合这个需求。另一方面,药品研发和报批如同赛跑,采用一次性系统建设周期比不锈钢系统缩短一年以上,有利于企业在新药报批和上市进程中占得有利的市场竞争地位。
(2)污染和交叉污染风险低
与不锈钢生物反应器系统相比,所有一次性系统设备均经过清洁灭菌和验证,可以直接使用,无需CIP(在位清洁)、SIP(在位灭菌)和验证流程、节省时间、减少设备占用空间、减少人力、减少注射用水使用量。在生产不同品种时,不存在解决清洁以避免交叉污染的问题,甚至很容易移动到另外一个生产空间。生产出来的中间体不需要另外更换容器,不仅方便,也减少污染的可能性。
(3)从小到大,适于研发
一次性系统非常适合同时多个品种和工艺的研发,以及小公司、小规模的研发和生产。
一次性生物反应器在研发时的优势是非常明显的。使用微型一次性生物反应器开发工艺,具有极好的放大延展性。根据一份默沙东的研究报告,使用250mL一次性生物反应器培养细胞,与放大到2500L甚至15000L的各种大体积生物反应器比较,在细胞密度、活力以及表达等指标方面相差无几。
AspenBrook咨询公司2015年全球细胞培养和发酵市场调查报告显示,有接近50%的用户拥有1L以下的微型或袖珍生物反应器,因为它能提供真实的反应器环境以及良好的工艺放大延展性,因此在研发中比摇瓶有明显的优势。 
(4)有利于MAH模式和技术转移
MAH(Marketing Authorization Holder),药品上市许可持有人制度是指上市许可和生产许可分离的管理制度。受托生产单位为满足不同客户、不同品种的委托生产需求,需要建立不同的生产线,增加大量固定资产投入和验证成本。采用一次性工艺设备既能有效避免受托企业生产中的交叉污染,也有利于以药品研发为主要业务的上市许可人更方便的掌控生产过程的GMP管理和产品质量。采用一次性系统也更有利于药品研发单位的技术转移。 
一次性生物反应器的发展历程
最早的一次性搅拌式生物反应器的设计和耗材都不是特别成熟,主要实现不锈钢反应器的基本功能。用一个可重复使用的不锈钢外支架容器和一次性生物容器,工作体积可达1000L,与控制系统整合在一起,通气系统可提供有效的氧传递。 
随着一次性技术的发展和用户使用过程中的反馈,供应商对一次性反应器的硬件、反应袋和过程监控进行升级,增加了一次性反应器的稳定性和实用性。
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